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医访谈｜朱梁军教授：探索结直肠癌免疫联合治疗，推动多学科和全程化管理

来源：【医师报】

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，发病率次于乳腺癌和肺癌位居第三，死亡率仅次于肺癌排名第二[1]。我国结直肠癌的发病率处于逐年上升趋势，并且多数患者在确诊时已属于中晚期[2]。随着免疫治疗的应用和多学科诊疗（MDT）模式的推广，晚期结直肠癌的治疗效果和生存取得了突飞猛进的提升[3]。本期《医师报》特别邀请到江苏省肿瘤医院朱梁军教授分享结直肠癌的免疫治疗和MDT诊疗现状。

01

结直肠癌晚期免疫治疗仍在不断探索

免疫联合治疗展露锋芒

晚期结直肠癌目前已进入靶向免疫治疗时代，随着KEYNOTE-177研究结果的公布[4]，对于高度微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）型患者，免疫治疗已处于一线治疗地位。但此类患者仅占5%左右，95%患者为错配修复正常（pMMR）型患者，单药免疫治疗对于后者并无作用。2019年ASCO会议上REGONIVO研究[5]发现单药免疫治疗无明显疗效，但联合多靶点抗血管生成药瑞戈非尼后可取得明显效果，使微卫星稳定（MSS）型结直肠癌患者的客观缓解率（ORR）达到了33%，点燃了学者对MSS型结直肠癌患者免疫治疗探索的热情。国内外多沿用此类程序性死亡受体1（PD-1）单抗联合多靶点抗血管生成药物的思路，进行结直肠癌患者治疗的研究。

本院肿瘤中心紧跟前沿并展开了一系列探索，包括PD-1单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗等联合瑞戈非尼、呋喹替尼、安罗替尼、阿帕替尼等，但总体而言并未取得理想疗效，本中心小样本结果的ORR约为15%-20%。

在REGONIVO研究的基础上，后续治疗中对靶病灶进行大分割放疗，释放肿瘤抗原改善免疫微环境，在部分患者中取得了不错的疗效，但因样本量不足，无法统计ORR的具体数值，大分割放疗可作为候选治疗。对于MSS型结直肠癌患者，在传统靶向化疗基础上一线使用免疫治疗，疗效可明显提高。本中心小样本研究应用特瑞普利单抗联合抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗、联合FOLFIRI（伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）作为一线治疗，共入组21例可评估病例，19例PR，1例SD，1例PD，ORR可达到90.5%。一项中国的BBCAPX Ⅱ期研究对于RAS突变型肠癌患者使用贝伐珠单抗+信迪利单抗+CAPEOX（卡培他滨+奥沙利铂）联合一线治疗，ORR亦可达到87.5%。在精准检测的前提下，对于不同分子病理的肠癌患者，应用靶向治疗联合化疗和免疫治疗作为一线治疗，期待可获得较好疗效。

02

晚期结直肠癌的精准治疗需联合基因检测尽早评估、定期监测预防免疫药物不良反应

目前国内外的指南都要求进行常规基因检测分析，对于结直肠癌最基本的基因检测包括错配修复基因缺失的检测，RAS突变、BRAF突变的检测，以及表皮生长因子受体2（HER2）基因扩增的检测。

根据统计资料当前国内外基因检测普及性差距较大，国外基因检测的普及率约为70%，而国内仅为30%左右[6]。对于无错配修复基因缺失的结直肠癌患者，在精准的基因检测的指导下，联合免疫治疗能够取得更好的疗效，近期ORR明显提高，无进展生存时间（PFS）和总生存时间（OS）明显延长，改善患者生存质量，延长患者生命（图1）[6]。

随着免疫治疗药物在临床的普及和医生治疗经验的积累，目前五级毒性反应的发生比例较低，约为0.2%-0.6%。患者出现不良反应多以轻度为主，如免疫性皮疹、免疫性肝炎、免疫性肠炎、高血糖、甲减等[7]。为预防严重不良反应出现，临床上多预先测患者的心肺功能、肝肾功能、生化指标、血糖等，提前评估患者身体状况，谨防免疫性炎症发生。在免疫治疗过程中，患者出现如心慌、胸闷、气喘等症状，或检测发现肝功能、心肺功能指标的异常，都需及时处理并且定期监测，以防发生严重不良反应。

图1 EGFR和BRAF基因突变对OS和PFS的影响[6]

注：A：EGFR突变对患者OS影响；B：EGFR突变对患者PFS影响；C：BRAF突变对患者OS影响；D：BRAF突变对患者PFS影响

03

MDT和全程化管理诊疗模式造福肿瘤患者

对于晚期肿瘤患者目前推行MDT和全程化管理诊疗模式，在该种模式下既能达到治疗目的，又可保持良好生活质量（图2）[8-9]。本院肠癌的MDT诊疗模式目前已经非常成熟，尤其近年来开设了MDT门诊，避免了部分不必要伤害，极大造福了患者。在MDT模式下可使患者达到更好的治疗效果。晚期结直肠癌患者经过MDT模式的全程新辅助放化疗后，在手术中既能完整切除肿瘤，使患者达到病理完全缓解，又能保留肿瘤周边正常器官，在后续随访中，患者既能疾病完全缓解，又可获得良好生活质量。

MDT的诊疗模式是在临床实践需求基础上发展而来，在肿瘤治疗MDT模式中，内科、外科、放疗科、影像科、病理科是最基本亦是最重要的团队。为形成良好的MDT诊疗模式，团队成员间需长期磨合、志同道合、互相了解、互相包容，做到定点定时定人。此外，各团队成员需及时了解各自领域的新研究新进展，掌握规范化治疗方式，及时跟上国内外的发展需求。

图2 MDT模式诊疗和常规诊疗术后3年OS和PFS比较[9]

注：观察组：MDT模式诊疗；对照组：常规诊疗

04

朱梁军教授总结

诸多免疫联合治疗研究成果的报道为晚期结直肠癌的治疗带来了新的希望，亦期待更多Ⅲ期研究的证实，也期待更多的研究者在该领域不断探索，实现更为理想的疗效，提升患者生存。MDT诊疗模式是现代医院医疗体系的重要组成部分，MDT模式为晚期结直肠癌患者的生存及生活质量提供了更好的保障，期待结直肠癌MDT和全程化诊疗模式在全国进一步规范和推广，让更多患者获益。

专家简介

朱梁军 教授

江苏省肿瘤医院

内科消化道病区主任、主任医师，研究生导师

中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤多学科（MDT）分会常委

中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会委员；

首届中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员；

中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会常务委员；

中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌、神经内分泌肿瘤、临床研究专家委员会委员；

中华结直肠癌MDT联盟 江苏分盟主任委员

江苏省肿瘤防治联盟大肠癌专家委员会副主任委员；

江苏省医师协会结直肠肿瘤专委会第一届委员会委员；

江苏省医师协会结直肠肿瘤专委会第一届委员会内科学组副组长；

江苏省抗癌协会大肠癌专业委员会常委；

江苏省医学会第二届胰腺病学分会委员会委员；

江苏省医学会胰腺病学分会胰腺癌学组成员；

国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会结直肠癌组专家

《Annals of Oncology》肿瘤学年鉴（中文版）杂志编委

参考文献：（滑动查看）

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J]. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.

2. Cao M, Li H, Sun D, Chen W. Cancer burden of major cancers in China: A need for sustainable actions[J]. Cancer Commun (Lond). 2020;40(5):205-210.

3. 米迷,翁姗姗,陆德珉,等. 2021年晚期结直肠癌治疗研究进展[J]. 实用肿瘤杂志,2022,37(1):23-28.

4. Diaz LA Jr, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study[J]. Lancet Oncol. 2022;23(5):659-670.

5. Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, et al. Regorafenib Plus Nivolumab in Patients With Advanced Gastric or Colorectal Cancer: An Open-Label, Dose-Escalation, and Dose-Expansion Phase Ib Trial (REGONIVO, EPOC1603) [J]. J Clin Oncol. 2020;38(18):2053-2061.

6. 符青云, 欧阳小明, 郅程, 等. 结直肠癌组织EGFR、BRAF及NRAS基因突变检测及临床意义分析[J]. 医学信息,2022,35(13):83-88.

7. 唐淑慧,李丽,侯黎莉. PD-1抑制剂免疫相关不良反应的研究进展[J]. 临床与病理杂志,2021,41(3):720-725.

8. 段训凰, 李道生, 曾祥胜, 等. 基于精准医学与MDT模式在进展期或复发结直肠癌中的临床应用价值[J]. 实用癌症杂志,2021,36(5):844-846.

9. 石蕊, 杜易芳. MDT诊疗模式在进展期直肠癌患者综合治疗中的应用效果观察[J]. 结直肠肛门外科,2019,25(1):57-61.

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排版：胡海燕

编辑：王丽娜

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